衣殼修飾的工程化AAV
1.研究背景
基因治療是一種新型的治療手段，它可以治療多種疾病，包括癌癥、遺傳性疾病、神經(jīng)性疾病、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病等，它針對的是疾病的根源而不僅僅是疾病的癥狀。如此有效的治療方法有什么特殊性呢？其實(shí)很簡單，它就是將外源正?；蚪柚欢ǖ募夹g(shù)或者載體導(dǎo)入靶細(xì)胞，從而糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊。赃_(dá)到治療疾病的目的（圖1）。
圖1：基因治療的示意圖（來源于：https://www.fda.gov/）
實(shí)現(xiàn)基因治療成功的關(guān)鍵是載體的選擇。在眾多載體工具中，腺相關(guān)病毒載體(Adeno-Associated Viral Vector, AAV Vector)憑借其安全性高、免疫原性低和表達(dá)時(shí)程長的優(yōu)勢成為當(dāng)下基因治療中極具市場前景的病毒載體，從而被越來越多的臨床試驗(yàn)用于治療各種疾病。截止目前，已有3款基于AAV載體的基因藥物被獲批上市（圖2）：第一款是2012年由歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的GLYBERA® (alipogene tiparvovec, AT)，該藥物由荷蘭UniQure公司研制，用于治療脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD）；第二款是2017年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的LUXTURNA®(voretigene neparvovec-rzyl, VN)，次年又被EMA獲批，該藥物由美國Spark Therapeutics公司研制，用于治療Leber先天性黑蒙癥II型；第3款是2019年同樣由FDA批準(zhǔn)的ZOLGENSMA® (onasemnogene abeparvovec-xioi, OA) ，該藥物由美國AveXis公司研制，用于治療2歲以下患兒的脊髓性肌萎縮癥I型。
圖2：3款獲批上市的基于AAV載體的基因藥物的時(shí)間表
(Lugin, M. L., et al. (2020). ACS Nano 14(11): 14262-14283.)
上述取得的成就，再加上美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）中的一系列臨床前和臨床研究均證實(shí)了AAV載體的安全性和有效性。但是野生型AAV畢竟不是為了遞送疾病治療基因而進(jìn)化的。而且，體內(nèi)預(yù)存的中和抗體和AAV載體的承載能力進(jìn)一步限制了AAV載體的廣泛應(yīng)用。目前，科學(xué)家們研究的重點(diǎn)主要集中在工程化AAV載體，用于提高其安全性、靶向性和轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。工程化AAV載體的構(gòu)建方法多種多樣，本篇我們將重點(diǎn)跟大家分享衣殼修飾的工程化AAV載體（圖3）。
圖3：工程化AAV載體的示意圖
2.AAV基因組結(jié)構(gòu)
了解AAV基因組結(jié)構(gòu)是構(gòu)建工程化AAV的基礎(chǔ)。野生型AAV含有約4.7kb的單鏈線性DNA基因組，三個(gè)基因Rep, Cap和X的兩端各由145bp的ITR組成，可形成T型的發(fā)夾結(jié)構(gòu)（圖4）。Rep基因編碼病毒轉(zhuǎn)錄調(diào)控、復(fù)制和包裝必需的四個(gè)調(diào)控蛋白：Rep78, Rep68, Rep52 和Rep40。Cap基因編碼三個(gè)重疊的結(jié)構(gòu)蛋白（VP1, VP2, VP3，其表達(dá)比例為1:1:10）和VPs入核必需的裝配激活蛋白AAP（assembly-activating protein）。X基因編碼基因組復(fù)制中具有支持功能的蛋白質(zhì)。
圖4：AAV2載體的基因組結(jié)構(gòu)
（Buning, H. and A. Srivastava (2019). Mol Ther Methods Clin Dev 12: 248-265.）
對于Cap基因，我們從基因組的VPs基因分布上就可以看出，VP3被全部包含在VP2和VP1中，因此，VP3就是3個(gè)VPs的共同區(qū)域，也被稱為VP3公共區(qū)；VP2較VP3長約57個(gè)氨基酸的序列，且該序列被包含在VP1中，因此，也叫VP1/VP2公共區(qū)；只有VP1 N端獨(dú)有大約138個(gè)氨基酸的序列，因此，也叫VP1獨(dú)特區(qū)（VP1u）。VP3公共區(qū)負(fù)責(zé)組裝二十面體衣殼；VP1u含有磷脂酶A2結(jié)構(gòu)域，VP1u和VP1/VP2公共區(qū)含有核定位序列NLSs，因此，VP1u和VP1/VP2公共區(qū)負(fù)責(zé)內(nèi)體運(yùn)輸&逃離、核定位和基因組釋放。
3.AAV衣殼結(jié)構(gòu)
AAV衣殼結(jié)構(gòu)的解析有助于理解AAV如何感染細(xì)胞和確定工程化AAV衣殼修飾的位置。腺相關(guān)病毒的衣殼呈T=1二十面體（二十面體是由20個(gè)三角形圍成的凸多面體，每5個(gè)三角形圍出一個(gè)五倍頂，通過每一對相對著的五倍頂有一個(gè)五倍旋轉(zhuǎn)軸；通過每一對相對著的三角形中心有1個(gè)三倍旋轉(zhuǎn)軸；通過每一對相對著的棱的中點(diǎn)有1個(gè)二倍旋轉(zhuǎn)軸）。它由60個(gè)VP單體通過這些旋轉(zhuǎn)軸的相互作用裝配而成，這些VP單體可以全部為VP3，也可以由VP1、VP2、VP3共同構(gòu)成。
AAV衣殼表面的顯著特征是二倍凹地，三倍凸起和五倍通道（圖5）。圓柱形通道連通衣殼內(nèi)外，是AAV DNA進(jìn)入衣殼的地方，它參與 Rep 蛋白結(jié)合、衣殼蛋白裝配、VP1 N 末端外露、AAV病毒感染等多個(gè)過程；二倍凹地是病毒衣殼最薄的地方；三倍凸起的主要作用是識別受體。
圖5：由60個(gè)VP3裝配成的AAV2衣殼的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)
（Tseng, Y. S. and M. Agbandje-McKenna (2014). Front Immunol 5: 9.）
每個(gè)衣殼蛋白的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由一個(gè)保守的α螺旋（αA）和一個(gè)由8股反向平行鏈（βB-βI）構(gòu)成的β桶核心組成（圖6）。在8股反向平行鏈之間存在4個(gè)大的鏈間環(huán)（BC，DE，GH，HI，根據(jù)環(huán)所在位置命名），這些環(huán)構(gòu)成衣殼的外表面。其中，GH環(huán)是較大的環(huán)，又可以分為多個(gè)亞環(huán)。這些亞環(huán)在主要的衣殼組分VP3中具有較高的序列和結(jié)構(gòu)可變性，經(jīng)鑒定包含9個(gè)可變區(qū)（variable regions; VRs），這些VRs在不同的血清間存在差異，主要在受體附著、組織轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗原性方面起作用。
圖6：AAV2 VP3單體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。9個(gè)VRs被用不同的顏色標(biāo)記：
I，紫色；II，藍(lán)色；III，黃色；IV，紅色；V，黑色；VI，粉紅色；VII，青色；VIII，綠色；IX，巧克力色
（Gurda, B. L., et al. (2013). J Virol 87(16): 9111-9124.）
4.衣殼修飾的工程化AAV
特定的VP亞基已被作為衣殼修飾的靶點(diǎn)，例如去除免疫原基序，整合標(biāo)簽或熒光基團(tuán)和重新靶向等。
AAV2是研究相對成熟的血清型。以AAV2為骨架，在公共VP3區(qū)，大量研究表明，I-587（VP1氨基酸數(shù)）和I-588為較常用的衣殼修飾位置，因?yàn)檫@2個(gè)位置地處三倍凸起附近，可以接受長達(dá)34個(gè)氨基酸長度的肽鏈插入，而不影響衣殼化和基因組包裝。而且，外源肽鏈的插入使得AAV2第一受體結(jié)合基序被修飾，最終賦予AAV2變體新的靶向性。Buning, H.等人匯總了在I-587和I-588處插入肽鏈的AAV2變體（表1）。維真生物現(xiàn)擁有表1所列的所有AAV Cap質(zhì)粒，數(shù)量近70種，可直接進(jìn)行AAV病毒包裝。
包裝表1所列AAV血清型，年中讓利僅需8折，還送免費(fèi)對照！
我們承諾：包裝不成功不收費(fèi)！
表1：在I-587和I-588處插入肽鏈的AAV2變體
|
Serotype
|
Position
|
Name
|
Target Cell Type
|
Insert
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-I-587
|
β1-integrin positive tumor cells
|
QAGTFALRGDNPQG
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-588NGR
|
CD13-positive tumor cells
|
NGRAHA
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-MO7A
|
tumor cells
|
RGDAVGV
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-MO7T
|
tumor cells
|
RGDTPTS
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-MecA
|
tumor cells
|
GENQARS
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-MecB
|
tumor cells
|
RSNAVVP
|
|
AAV2
|
I-587
|
rRGD587
|
αv integrin positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-C4
|
tumor cells
|
PRGTNGP
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-D10
|
tumor cells
|
SRGATTT
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-SIG
|
endothelial cells
|
SIGYPLP
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-MTP
|
endothelial cells
|
MTPFPTSNEANL
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-QPE
|
endothelial cells
|
QPEHSST
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-VNT
|
endothelial cells
|
VNTANST
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-CNH
|
endothelial cells
|
CNHRYMQMC
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-CAP
|
endothelial cells
|
CAPGPSKSG
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-EYH
|
smooth muscle cells
|
EYHHYNK
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV587MTP
|
skeleton muscle cells
|
ASSLNIA
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-r3.45
|
neuronal stem cells
|
TQVGQKT
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2-LSS
|
CNS
|
LPSSLQK
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2-PPS
|
CNS
|
DSPAHPS
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2-TLH
|
CNS
|
GWTLHNK
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2-GMN
|
CNS
|
GMNAFRA
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-Kera1
|
keratinocytes
|
RGDTATL
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-Kera2
|
keratinocytes
|
PRGDLAP
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-Kera3
|
keratinocytes
|
RGDQQSL
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV-588Myc
|
none
|
EQLSISEEDL
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2.N587_R588insBAP
|
adaptor
|
GLNDIFEAQKIEWHE
|
|
AAV2
|
I-587
|
AAV2Ald13
|
adaptor
|
LCTPSRAALLTGR
|
|
AAV2
|
I-587
|
DMD4
|
vaccine
|
QVSHWVSGLAEGSFG
|
|
AAV2
|
I-587
|
DMD6
|
vaccine
|
LSHTSGRVEGSVSLL
|
|
AAV2
|
I-588
|
A588-RGD4C
|
av integrin-positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-588
|
A588-RGD4CGLS
|
av-integrin positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-VTAGRAP
|
tumor cells
|
VTAGRAP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-APVTRPA
|
tumor cells
|
APVTRPA
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-DLSNLTR
|
tumor cells
|
DLSNLTR
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NQVGSWS
|
tumor cells
|
NQVGSWS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-EARVRPP
|
tumor cells
|
EARVRPP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NSVSLYT
|
tumor cells (CML)
|
NSVSLYT
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LS1
|
tumor cells (CML), CD34+cells
|
NDVRSAN*
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LS2
|
tumor cells (CML), CD34+cells
|
NESRVLS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LS3
|
tumor cells (CML), CD34+cells
|
NRTWEQQ
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LS4
|
tumor cells (CML), CD34+cells
|
NSVQSSW
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-RGDLGLS
|
tumor cells
|
RGDLGLS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-RGDMSRE
|
tumor cells
|
RGDMSRE
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-ESGLSQS
|
tumor cells
|
ESGLSQS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-EYRDSSG
|
tumor cells
|
EYRDSSG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-DLGSARA
|
tumor cells
|
DLGSARA
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-GPQGKNS
|
tumor cells
|
GPQGKNS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NSSRDLG
|
endothelial cells
|
NSSRDLG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NDVRAVS
|
endothelial cells
|
NDVRAVS#
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-PRSTSDP
|
lung (maybe endothelial cells)
|
PRSTSDP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-DIIRA
|
endothelial cells
|
DIIRA
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-SYENV
|
endothelial cells
|
SYENVASRRPEG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-PENSV
|
endothelial cells
|
PENSVRRYGLEE
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LSLAS
|
endothelial cells
|
LSLASNRPTATS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NDVWN
|
endothelial cells
|
NDVWNRDNSSKRGGTTEAS
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-NRTYS
|
endothelial cells
|
NRTYSSTSNSTSRSEWDNS
|
|
AAV2
|
I-588
|
rAAV2-ESGHGYF
|
pulmonary endothelial cells
|
ESGHGYF
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-GQHPRPG
|
cardiomyoblasts
|
GQHPRPG+
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-PSVSPRP
|
cardiomyoblasts
|
PSVSPRP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV2-VNSTRLP
|
cardiomyoblasts
|
VNSTRLP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-LSPVR
|
cardiomyoblasts
|
LSPVRPG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-MSSDP
|
cardiomyoblasts
|
MSSDPRRPPRDG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-GARPS
|
cardiomyoblasts
|
GARPSEVTTRPG
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-GNEVL
|
cardiomyoblasts
|
GNEVLGTKPRAP
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV-KMRPG
|
cardiomyoblasts
|
KMRPGAMGTTGEGTRVTRE
|
|
AAV2
|
I-588
|
AAV588MTP
|
skeleton muscle
|
ASSLNIA
|
除了I-587和I-588外，I-453、I-520&I-584、I-584、I-585也已被成功用于開發(fā)新細(xì)胞靶向性工程化AAV（表2）。
表2：非I-587和I-588衣殼變體
|
Serotype
|
Position
|
Name
|
Target Cell Type
|
Insert
|
|
AAV2
|
I-453
|
rRGD453ko
|
av integrin-positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-453
|
AAV-MNVRGDL
|
endothelial cells
|
MNVRGDL
|
|
AAV2
|
I-453
|
AAV-ENVRGDL
|
endothelial cells
|
ENVRGDL
|
|
AAV2
|
I-520 and I-584
|
A520/N584 (RGD)
|
av integrin-positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-584
|
A584-RGD4C
|
av integrin-positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-584
|
A584-RGD4CALS
|
av integrin-positive tumor cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV2
|
I-585
|
AAV-?IV-NGR
|
CD13-positive tumor cells
|
NGRAHA
|
|
AAV2
|
I-585
|
AAV-PTP
|
Plectin-positive tumor cells
|
KTLLPTP
|
正如研究背景中所述，體內(nèi)預(yù)存中和抗體是限制AAV廣泛臨床應(yīng)用的一大障礙。血清學(xué)研究表明，大多數(shù)人都接觸過野生型AAV，因此體內(nèi)可能已經(jīng)形成針對AAV的中和抗體。這些中和抗體可能會(huì)干擾AAV進(jìn)入靶細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和細(xì)胞核內(nèi)的解包裝，從而阻止了轉(zhuǎn)導(dǎo)。據(jù)報(bào)道，抗AAV抗體在人群中的流行率約為40-80%。其中，抗AAV2的中和抗體在人群中相對更流行。為了克服這個(gè)障礙，科學(xué)工作者以其他低免疫原性血清型為骨架，并參考AAV2的衣殼修飾位點(diǎn)，開發(fā)了一系列新的工程化AAV（表3）。
表3：非AAV2骨架的工程化AAV
|
Serotype
|
Position
|
Name
|
Target Cell Type
|
Insert
|
|
AAV1
|
I-590
|
BAP-AAV1
|
Scavidin displaying BT4C (rat glioma)
|
GLNDIFEAQKIEWHE
|
|
AAV1
|
I-590
|
BAP-AAV1
|
endothelial cells
|
GLNDIFEAQKIEWHE plus CDCRGDCFC(RGD4C)
|
|
AAV1
|
I-590
|
AAV1-RGD
|
tumor cells, endothelial cells
|
CDCRGDCFC
|
|
AAV1
|
I-590
|
AAV1-RGD/BAP (90/10) (mosaic capsid)
|
tumor cells, endothelial cells
|
CDCRGDCFC and GLNDIFEAQKIEWHE
|
|
AAV1
|
I-590
|
Tet1c-AAV1 (mosaic capsid)
|
tetanus toxin GT1b receptor positive cells
|
HLNILSTLWKYR
|
|
AAV1
|
I-590a
|
AAV1.9-3-SKAGRSP
|
fibroblast
|
SKAGRSP
|
|
AAV5
|
I-575
|
BAP-AAV4
|
tumor cells
|
GLNDIFEAQKIEWHE
|
|
AAV6
|
I-585
|
AAV6-RGD
|
tumor cells
|
RGD
|
|
AAV6
|
I-585 plus Y705-731F+T492V
|
AAV6-RGD-Y705-731F+T492V
|
tumor cells
|
RGD
|
|
AAV6
|
I-585plus Y705-731F+T492V+K531E
|
AAV6-RGD-Y705-731F+T492V+K531E
|
tumor cells
|
RGD
|
|
AAV8
|
I-585c
|
AAV2/8-BP2
|
on-bipolar cells
|
PERTAMSLP
|
|
AAV8
|
I-590
|
AAV8-ESGLSOS
|
tumor cells
|
ESGLSOS135
|
|
AAV8
|
I-590
|
AAV8-ASSLNIA
|
heart (weakly improved transduction)
|
ASSLNIA122
|
|
AAV8
|
I-590d
|
AAV8-GQHPRPG
|
heart (weakly improved transduction)
|
GQHPRPG86
|
|
AAV8
|
I-590d
|
AAV8-SEGLKNL
|
liver
|
SEGLKNL
|
|
AAV9
|
I-589
|
AAV-SLRSPPS
|
endothelial cells, smooth muscle cells
|
SLRSPPS
|
|
AAV9
|
I-589
|
AAV-RGDLRVS
|
endothelial cells, smooth muscle cells
|
RGDLRVS
|
|
AAV9
|
I-589d
|
AAV9-NDVRAVS
|
endothelial cells
|
NDVRAVS82
|
|
AAV9
|
I-589d
|
AAV9-ESGLSOS
|
tumor cells (weak targeting)
|
ESGLSOS135
|
|
AAV9
|
I-588
|
AAV-PHP.B
|
CNS
|
TLAVPFK
|
|
AAV9
|
I-588
|
AAV-PHP.A
|
CNS
|
YTLSQGW
|
|
AAV9
|
I-588
|
AAV9-7m8
|
retinal cells
|
LGETTRP80
|
|
AAV9P1
|
not disclosed
|
AAV9P1
|
neuronal progenitor cells
|
RGDLGLS
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如若了解靶向同一類細(xì)胞的所有血清型間的效果差異，請參考Reference 2中對應(yīng)的參考文獻(xiàn)。
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5.結(jié)束語
目前AAV基因藥物的臨床研究大多數(shù)采用的是天然的衣殼，這些衣殼極易成為宿主酶的作用靶點(diǎn)，從而影響它們的整體性能。此外，天然AAV血清型具有組織親噬性，但通常趨向性比較廣泛。因此，必須使用高劑量的病毒才能達(dá)到治療效果。而且，AAV載體的包裝容量和大多數(shù)人群中已存的中和抗體進(jìn)一步限制了AAV的臨床應(yīng)用。為了克服這些限制，科學(xué)工作者將研究的重點(diǎn)聚焦在工程化AAV，以進(jìn)一步提高其安全性、有效性和特異性，從而推動(dòng)基因治療領(lǐng)域的快速發(fā)展。在當(dāng)今基因治療的研究熱潮下，為了加快您的科研進(jìn)程，我們建立了工程化AAV庫，旨在為基因治療的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的一份力。
6.參考文獻(xiàn)
1. Lugin, M. L., et al. (2020). "Synthetically Engineered Adeno-Associated Virus for Efficient, Safe, and Versatile Gene Therapy Applications." ACS Nano 14(11): 14262-14283.
2. Buning, H. and A. Srivastava (2019). "Capsid Modifications for Targeting and Improving the Efficacy of AAV Vectors." Mol Ther Methods Clin Dev 12: 248-265.
3. Pipe, S., et al. (2019). "Clinical Considerations for Capsid Choice in the Development of Liver-Targeted AAV-Based Gene Transfer." Mol Ther Methods Clin Dev 15: 170-178.
4. Tseng, Y. S. and M. Agbandje-McKenna (2014). "Mapping the AAV Capsid Host Antibody Response toward the Development of Second Generation Gene Delivery Vectors." Front Immunol 5: 9.
5. Gurda, B. L., et al. (2013). "Capsid antibodies to different adeno-associated virus serotypes bind common regions." J Virol 87(16): 9111-9124.
